一周資訊NO.112 |聚焦醫藥動態0506~0512_西湖生物醫藥科技（杭州）有限公司

引言

關注生命科學領域突破進展，聚焦熱點政策，觀瀾創新治療產品行業動態，耕耘于分秒，收獲于細微，做乘風破浪的生物醫藥人！

國內政策發布

關于公開征求ICH《Q13：原料藥和制劑的連續制造》實施建議和中文版意見的通知

通知原文：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/83dee954dc92618d336ba306772bf773

藥物監管獲批情況

阿爾茨海默病患者的福音！FDA批準創新療法，有望改善患者和家人生活質量

美國近日FDA宣布，批準大塚制藥（Otsuka Pharmaceutical）和靈北（Lundbeck Pharmaceuticals）聯合開發的Rexulti（brexpiprazole）擴展適應癥，治療由阿爾茨海默病引起的癡呆所導致的激越癥狀。新聞稿指出，這是FDA首次批準用于此適應癥的治療選擇。

覆蓋所有心衰患者類型，達格列凈再獲FDA批準

阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）已經獲得FDA批準，用于降低成人心力衰竭患者心血管死亡、心力衰竭住院和緊急心力衰竭就診的風險。根據阿斯利康新聞稿，達格列凈此前已在美國獲批用于射血分數降低的成人心力衰竭患者，此次該藥在美國獲批用于降低更廣泛患者的心血管死亡和心力衰竭住院風險，意味著無論左心室射血分數（LVEF）如何，心力衰竭患者都可以從達格列凈治療中受益。

阿斯利康/默沙東MEK抑制劑「司美替尼」在中國獲批

近日，根據中國國家藥監局（NMPA）最新公示，由阿斯利康（AstraZeneca）申報的5.1類新藥硫酸氫司美替尼膠囊上市申請已獲得批準。公開資料顯示，司美替尼（selumetinib）是由阿斯利康和默沙東（MSD）公司共同開發的MEK抑制劑。根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）優先審評公示，該藥本次獲批的適應癥為：用于3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤（PN）的1型神經纖維瘤?。∟F1）兒科患者的治療。

前沿療法將在歐盟上市，為這類患者帶來新希望

日前，Chiesi Global Rare Diseases和Protalix BioTherapeutics聯合宣布，歐盟委員會（EC）已授予PRX-102（pegunigalsidase alfa）在歐盟治療法布里病成人患者的上市許可。PRX-102是一種用于治療法布里病的聚乙二醇化酶替代療法，每兩周注射一次，現已獲歐盟批準，并正由美國FDA評估。

吉利德科學約14.5億歐元收購獲得！丁肝新藥獲推薦在歐盟完全批準

日前，吉利德科學（Gilead Sciences）宣布，歐洲藥品管理局（EMA）的人用藥品委員會（CHMP）對于“Hepcludex（bulevirtide）治療成人慢性丁型肝炎病毒（HDV）和代償性肝病”持積極意見，并建議授予其全面上市許可。歐盟委員會（EC）將審查CHMP的建議，如果獲得通過，該藥將在歐盟獲得完全批準，用于治療患有慢性HDV和代償性肝病的成人。Bulevirtide最初于2020年7月獲得EMA有條件上市授權，從而為HDV患者提供緊急治療。

基因泰克TCR-T療法申報臨床，mRNA轉染、開關TCR再增賽道亮點

近日，Adaptive Biotechnologies宣布，其與基因泰克共同合作研發的TCR-T療法的IND申請已經獲得FDA受理。據悉，這是兩家企業在腫瘤合作領域的首個即將進入臨床階段的TCR-T療法。

藍馬醫療LM-103注射液IND申請成功受理

近日，蘇州藍馬醫療技術有限公司（以下簡稱“藍馬醫療”）正式向國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）提交了TILs注射液（LM-103注射液）的臨床試驗申請（簡稱“IND申請”），于2023年5月5日順利受理（受理號：CXSL2300304）。作為國內TILs治療領域最有經驗的公司之一，該藥物的IND申請受理，標志著藍馬醫療的TILs研究取得里程碑式的進展，也為國內晚期實體瘤細胞治療帶來新的希望。

海思科「利魯唑口溶膜」國內申報上市，治療漸凍癥

近日，CDE官網顯示，海思科利魯唑口溶膜上市申請獲受理，用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS，俗稱漸凍癥）。利魯唑口溶膜（商品名：Exservan）是一款由Aquestive Therapeutics使用其 PharmFilm?創新藥物遞送技術開發而成的口服薄膜制劑。

安進「依特卡肽」在華獲批上市，復星醫藥擁有中國商業化權益

日前，國家藥品監督管理局網站顯示，安進鹽酸依特卡肽（Etelcalcetide，AMG 416）注射液獲批上市，這是國內首個且唯一上市的靜脈注射型擬鈣劑。2021年5月，CDE受理了Etelcalcetide的上市申請。

信達生物「信迪利單抗」獲批治療EGFR突變非鱗狀NSCLC

日前，藥監局官網顯示，信達生物PD-1抑制劑信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒）新適應癥的上市申請獲得批準。本次獲批的適應癥為聯合達攸同（貝伐珠單抗生物類似藥）以及化療用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。

恩華藥業引進的First in class鎮痛新藥在華獲批上市

日前，恩華藥業奧賽利定富馬酸鹽注射液（Oliceridine注射液，TRV130）獲國家藥監局批準上市，用于治療需要靜脈注射阿片類藥物的成人急性疼痛，該藥物也可作為替代療法效果不佳時的選擇。

恒瑞二代BTK抑制劑獲FDA孤兒藥資格認定

日前，恒瑞醫藥發布公告稱，其子公司瑞石生物創新藥Edralbrutinib片用于治療視神經脊髓炎譜系疾?。∟euromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）適應癥獲得了美國FDA授予的孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation，ODD）。

旨在功能性治愈乙肝，siRNA組合療法2期臨床試驗完成首位患者給藥

近日，Vir Biotechnology宣布，已在STRIVE臨床2期試驗子方案中進行了首位患者給藥，此次試驗旨在評估包含VIR-3434、VIR-2218、聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFNα）以及核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTI）的組合治療方案在乙型肝炎病毒（HBV）免疫活躍、未接受過治療的成年人中的安全性和有效性。Vir預計將在2024年上半年公布STRIVE子方案試驗的初步數據。

潰瘍性腸炎患者臨床緩解率提高近3倍！楊森IL-23抑制劑3期臨床結果積極

近日，強生旗下楊森（Janssen）公司今天宣布，其IL-23抑制劑Tremfya（guselkumab）在治療中度至嚴重的潰瘍性結腸炎（UC）成人患者的3期臨床試驗QUASAR中獲得積極中期結果。數據顯示，在誘導治療階段，Tremfya為患者臨床癥狀和組織內鏡檢測結果提供統計學顯著和具有臨床意義的改善。

顯著緩解潰瘍性結腸炎！禮來公布關鍵3期試驗最新積極數據

禮來（Eli Lilly and Company）近日公布其藥品mirikizumab在中度到重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）患者中的最新數據，這些數據進一步支持其之前關鍵性試驗中觀察到的療效和安全性。這些數據包括來自關鍵性3期試驗LUCENT-1和LUCENT-2的新分析，以及在兒科患者中首次針對IL-23p19拮抗劑的2期臨床試驗的中期數據。

近95%患者持久性緩解！首款口服糞便微生物療法3期試驗最新結果公布

Seres Therapeutics和Nestlé Health Science今天宣布3期開放標簽ECOSPOR IV試驗的數據，該研究評估了口服微生物組療法Vowst（SER-109）用于成人在抗菌治療后艱難梭菌感染（CDI）復發的預防效果。試驗數據顯示，近95％在8周時產生臨床緩解的個體，在24周時仍未出現CDI，無論患者之前曾經感染艱難梭菌的次數為何。ECOSPOR IV的數據與之前公布的ECOSPOR III臨床3期試驗結果一致，兩者共同支持最近Vowst獲FDA批準的決定。

亙喜生物即將發布針對B-NHL、RRMM和B-ALL的3項最新臨床數據

致力于開發高效、經濟的細胞療法用于癌癥治療的全球臨床階段生物制藥公司亙喜生物科技集團（納斯達克股票代碼：GRCL；簡稱“亙喜生物”）近日宣布將在歐洲血液學協會（EHA）2023年會期間公布三份最新臨床數據，分別來自于針對B-NHL、RRMM和B-ALL適應癥正在開展的三項臨床研究。EHA2023年會將于6月8日至15日，在德國法蘭克福以“線下、線上”結合的形式召開。鑒于公司旗下B細胞成熟抗原（BCMA）和CD19雙靶點自體FasTCAR-T GC012F治療B-NHL（口頭報告形式入選EHA）和RRMM的臨床數據也同期入選了美國臨床腫瘤學會（ASCO）2023年會，目前尚處于會議要求的保密階段，因此以上兩組數據將于5月25日（星期四）正式公布。

46周減重14.9%！勃林格殷格翰公布GLP-1R/GCGR雙激動劑II期結果

近日，勃林格殷格翰/Zealand Pharma聯合公布了GLP-1R/GCGR雙激動劑BI 456906用于治療肥胖的II期臨床結果。研究顯示，在使用計劃維持劑量的情況下，接受BI 456906治療的患者在46周后體重減輕了14.9%。

君實PD-1一線治療廣泛期小細胞肺癌III期臨床研究達到主要研究終點

近日，君實生物公告，PD-1藥物特瑞普利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床EXTENTORCH研究（NCT04012606）的主要研究終點達到方案預設的優效邊界。

NGM旗下NASH新藥IIb期研究達到主要終點

近日，NGM Biopharmaceuticals在公布2023Q1財報之際，宣布aldafermin治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期ALPINE 4研究達到主要終點。

CELL | Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival

近日，科學家們利用BacPROTAC技術開發了一種抗菌劑，可以摧毀目標細菌蛋白，為從根源抗擊結核病帶來了新的希望。這一研究陳果現已發表在知名學術期刊《細胞》雜志上。

更多解讀：

結核病是一種古老的疾病，人們在距今3000年的埃及木乃伊中發現了這種疾病的痕跡。結核病由結核分枝桿菌感染所引起。當感染者咳嗽、打噴嚏或說話時，這些細菌會進入空氣中，然后被周圍的人吸入，從而引發結核病。盡管暴露在結核病患者附近的人群中，只有部分人會感染結核病，但結核病在高風險人群（如免疫系統受損者、艾滋病毒感染者、年老體弱者等）中的傳播率較高。當出現癥狀時，結核病主要影響肺部健康，導致咳血和體重減輕，在某些情況下甚至會導致死亡。隨著耐藥菌株的出現，治療結核病變得越來越具挑戰性。這使得尋找新型抗菌劑成為當務之急。

結核分枝桿菌最有希望的藥物靶點之一是Clp蛋白復合物，這是一種酶復合體，可以打開并切碎錯誤折疊和不需要的蛋白質。如果這種機制失控，可能會引發異常的蛋白濃度，并導致細菌的死亡。從游離細菌中提取的一些天然化學物質，如cyclomarin A和ecumicin可以與Clp復合物的關鍵組分ClpC1結合，并損害其活性。然而，這些抗菌劑都面臨著一個潛在的問題——細菌自身的防御機制，這也是導致耐藥性的原因之一。

為了解決這個問題，科學家們剖析了cyclomarin A和ecumicin是如何影響細菌細胞內蛋白質組成。他們發現了兩種關鍵蛋白質——ClpC2和ClpC3。在細菌經過cyclomarin A或者ecumicin處理后，這兩種蛋白的濃度會急劇增加。經過進一步研究，他們發現這些蛋白質構成了細菌的一種防御機制，通過結合抗菌化合物來保護ClpC1不與這些分子結合，同時讓這些抗菌分子遠離核心Clp復合物。

當細菌處于逆境時，ClpC2和ClpC3將發揮關鍵作用，它們一方面可以防止ClpC1發生蛋白質超載，另一方面還會通過阻止抗菌劑和ClpC1的相互作用來減輕抗菌劑對細菌的不良影響。這一全新的機制為科學家們設計新的抗菌策略提供了思路。據此，他們創造了一種雙頭cyclomarin A分子，這些分子能夠讓Clp自我攻擊——每個cyclomarin A分子的頭部分別結合了ClpC1分子，這些分子將ClpC1聚集在一起，促使它們結構展開并發生降解。

這種分子的設計是基于一種名為BacPROTACs的蛋白降解技術，其分子設計可以導致任意目標細菌蛋白質的選擇性降解。BacPROTACs由兩個連接在一起的模塊組成：一個選擇性地附著在目標蛋白上的靶結合模塊，以及一個將靶蛋白與Clp酶連接從而誘導降解的化學基團。這兩個模塊都是基于cyclomarin A，因此研究人員將它稱為“同源型BacPROTAC”（Homo-BacPROTAC）。

Homo-BacPROTAC不僅能有效降解ClpC1，還能靶向ClpC2，從而瓦解細菌的防御機制。這比單個cyclomarin A分子抑制結核分枝桿菌生長的效果高出百倍以上。此外，研究人員認為BacPROTACs在對抗抗生素耐藥性方面具有巨大的潛力。這些分子組件的特異性強、抗菌效果顯著、并且可根據需要進行調整。由于它們的靶點是細菌應對壓力環境所必需的Clp結構，因此不太可能變異。

作者指出，這項蛋白降解技術利用了生物體固有的蛋白質回收機制，因此適用于包括細菌、真菌、動植物等多種生命形式，因此它們有望成為治療人類結核病或其他感染相關疾病的方法。但在這項技術上市之前，它必須經過進一步的測試和調整，以保證其安全有效?？傊?，本研究的結果突出了BacPROTACs作為未來對抗耐藥性分枝桿菌策略的潛力。

Nature | Synthesis of chiral sulfinate esters by asymmetric condensation

日前，新加坡南洋理工大學（NTU）的陳俊豐（Tan Choon Hong）教授團隊開發出了一種新的方法，可以在合成藥物時僅合成一種立體結構的含硫藥效基團，從而避免合成過程中產生有毒的對映異構體。這項研究的詳細結果已被發表在《自然》雜志上。

更多解讀：

藥效基團是藥物分子的重要組成部分，它能夠與生物靶點相互作用以治療疾病。近年來，一些含硫立體中心的藥效基團（例如亞砜亞胺）憑借其獨特的物理化學和藥代動力學特性受到了業界的關注，并已被用于開發多種臨床候選藥物。其中，包括AZD6738和BAY 1000394等在內的幾種含有亞砜亞胺的化合物已進入了臨床試驗。受含亞砜亞胺藥物開發所取得的進展的啟發，不少科學家對其他含硫立體中心的藥效基團產生了廣泛的興趣，這些硫立體中心的多樣性和復雜性有望擴大藥物發現的空間。

然而，在該藥物開發領域存在著一個難題，一些含硫的藥效基團是手性的，這意味著它們會以結構互為鏡像的兩種形式存在?？膳碌氖?，分子的某些手性形式是有毒的。目前，合成含硫藥效基團的方法通常會產生包含目標藥效基團的兩種手性形式的混合物，如果使用含有有毒和無毒手性分子的混合物來治療患者，則有可能發生不在預期內的副作用。

這種新方法涉及一種被稱為不對稱縮合的過程，在該過程中，含硫化合物被添加到有機化合物酰氯中，并與醇化合物進行反應。然后，通過利用一種名為pentanidium的新型催化劑，研究人員可以加速這種反應。

研究人員表示，這種合成策略是可行且統一的，條件溫和，可耐受多種官能團。此外，這種方法還允許將不同的含硫藥效基團添加到現有的藥物中，并可以通過硫的立體中心取代磷的立體中心來補充ProTide策略。

這一新方法的應用擴大了科學家可以生產和篩選的化合物種類，方便他們創造新的治療選擇、加速藥物研發的過程，最終將為開發各種疾病療法提供更多潛在的候選藥物。

陳俊豐教授說：“我們希望，在未來，我們的方法可以改善現有的藥物，或者允許開發新的療法，而不是從頭開始?！?/strong>

Science | Beta-blockade enhances anthracycline control of metastasis in triple-negative breast cancer

TNBC過去被發現受神經支配并往往表達β2-腎上腺素能受體（β2AR）。臨床前研究表明，TNBC細胞中β2AR信號的激活會促進腫瘤細胞的轉移，而以治療為目的阻滯β2AR有潛力提高TNBC患者的預后。來自澳大利亞莫納什大學莫納什藥學院的團隊對1135名非轉移性TNBC女性進行回顧性研究后發現，使用β受體阻滯劑可以降低接受蒽環類化療方案治療的患者的復發轉移風險。為了驗證該發現，該研究小組又使用了另一組樣本進行了類似的分析。在獲得確認的結果后，他們又使用臨床前模型和臨床樣本對β受體阻滯劑影響蒽環類藥物療效的機制進行了探索。該研究的成果于近期被發表在《科學》雜志子刊Science Translational Medicine上。

更多解讀：

乳腺癌是最為常見的癌癥類型，2020年的一項最新統計顯示，當年全球約新增230萬名乳腺癌患者，死亡人數高達68.5萬名患者。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌最具侵襲性的分子亞型之一，占所有乳腺癌病例的10%-15%，其特征是缺乏雌激素和孕酮受體（ER/PR）以及缺乏人表皮生長因子受體-2（HER2）。
與其他乳腺癌亞型相比，TNBC患者往往更易出現復發和轉移，導致預后不良。同時，由于ER、PR和HER2的表達水平較低，這類患者對于內分泌治療和常用的靶向療法都不敏感，而即使進行了標準化療方案的治療，TNBC患者的生存率依然較低，亟待開發更多的治療靶點。
在首個回顧性研究中，報告有使用過β受體阻滯劑的TNBC患者約占11%（126例）。多因素分析結果顯示，使用β受體阻滯劑聯用化療組患者的局部淋巴結和遠處器官轉移風險較單用化療組患者顯著降低，這意味著這部分患者的生存獲益可能會增加。為了驗證這些發現，研究人員又在907名接受化療的TNBC患者中進行了類似的多因素分析。結果與先前的發現一致，使用β受體阻滯劑的患者死于乳腺癌的風險也有明顯的降低。
為了探索這種聯用β受體阻滯劑帶來的生存益處是否與使用蒽環類化療藥物相關，研究人員將使用蒽環類化療的患者與接受非蒽環類化療藥物的患者再次分組進行分析。結果顯示，只有在使用蒽環類藥物的TNBC患者中，β受體阻滯劑的使用與癌癥轉移風險降低有關。更進一步的分析發現，使用β受體阻滯劑在縮小原發性腫瘤方面沒有顯著的影響。也就是說，β受體阻滯劑可能增強蒽環類化療對TNBC患者的治療效果，對復發轉移性腫瘤的影響最為顯著，但對原發性腫瘤可能影響不大。
為了更好地了解β受體阻滯劑是通過何種機制增強蒽環類化療的作用的，研究人員利用TNBC小鼠異種移植模型對其進行了探索。結果顯示，對TNBC小鼠異種移植模型給予非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）與蒽環類藥物阿霉素治療時，成功延緩了小鼠中腫瘤自發性轉移的發生，并減少了已發生的遠處轉移的進展。
在體外試驗中，盡管阿霉素抑制了腫瘤細胞的增殖，但這種作用并未因添加了普萘洛爾而發生改變。隨著進一步的探索，研究人員在TNBC小鼠模型中發現，交感神經系統（SNS）的激活會增加腫瘤轉移，β受體阻滯劑能夠阻止這種作用。而在沒有蒽環類藥物的情況下，單用β受體阻滯劑對腫瘤轉移或進展沒有影響。這再次支持了研究人員先前的假設——β受體阻滯劑可以提高蒽環類化療的療效，以減少腫瘤的轉移和復發。
由于β受體阻滯劑會通過β-腎上腺素能受體（βAR）阻斷SNS的神經遞質信號傳導，研究人員接著探索了蒽環類化療是否會影響腫瘤中SNS的活性。結果顯示，不論是阿霉素還是另一種蒽環類化療藥物表阿霉素，都能增加TNBC小鼠模型中腫瘤外周兒茶酚胺能SNS神經的密度，從而使腫瘤中的去甲腎上腺素濃度增加。而其他非蒽環類化療藥物（例如紫杉醇和環磷酰胺）都不具有這種作用。
那么蒽環類藥物為什么能增加腫瘤中的SNS神經呢？研究人員通過對一系列能夠調節SNS生長的細胞因子進行量化后發現，阿霉素治療能夠增加腫瘤中神經生長因子（NGF）的轉錄。在后續的細胞實驗中，研究人員證實阿霉素能夠直接調節腫瘤細胞中NGF的表達，并且腫瘤細胞表達的NGF能夠促進PC12細胞的軸突生長。這些研究結果表明，阿霉素能夠誘導腫瘤細胞分泌功能性的NGF。
隨后，在異種移植小鼠模型中，研究人員分別通過使用6-羥基多巴胺、敲除腫瘤細胞中表達NGF或β2AR的基因來抑制乳腺腫瘤中的SNS信號傳導，阻止了阿霉素升高腫瘤中的去甲腎上腺素水平，通過減少轉移增強了蒽環類化療的治療效果。
總結來看，這些發現揭示了蒽環類化療具有神經調節作用，這種作用會破壞其潛在的治療作用。不過，通過抑制腫瘤微環境中的β2-腎上腺素能信號可以克服這種作用。也就是說，使用β2-腎上腺素能拮抗劑補充蒽環類化療有望成為加強TNBC臨床管理的一種潛在治療策略。
近年來，已有兩項2期臨床試驗證了普萘洛爾能夠降低接受腫瘤切除手術的乳腺癌患者的轉移相關轉錄生物標志物。盡管這些試驗并沒有考察患者長期的生存結果，但是它們為評估轉移復發風險提供了一個重要的基礎。此外，一項研究發現將普萘洛爾與化療藥物聯合使用是安全的，且患者對治療方案的依從性很高。加上研究人員此次發現的結果，將為后續設計將β受體阻滯劑納入TNBC治療的3期臨床試驗奠定基礎。期待更多臨床上的好消息的傳來，為廣大TNBC患者擴大有限的治療選擇。